عند قيام الطبيب بفحص المريض يلاحظ أن رأس المريض الممكن أن يكون أصغر من الحجم الطبيعي , كما يلاحظ أن شكل رأس المريض يكون غير عادي , حيث يكون مسطح من الخلف ومن الأمام حيث يبدو الوجه مسطحا ، ومن العلامات التي يلاحظها الطبيب عند قيامه بفحص العين وجود عيوب انكسار الضوء ووجود مياه بيضاء ، وقد يكون هناك انسداد بالقناة الدمعية وميل العينين إلى أعلى والركن الداخلي للعين تكون به ثنية مستديرة بالجلد بدلا من كونه حادا وقد توجد نقط بيضاء على قزحية العين .
ومن العلامات كذلك تسطح الأنف وصغر حجمه وبروز اللسان ، ويكون العنق قصير وعريض ويكون شكل الأذنين غير طبيعي . وقد يحدث فقدان للسمع ، كما تكون الأسنان غير طبيعية ويكون سقف الحلق مرتفع وأكثر تقوسا ، ويلاحظ الطبيب كذلك ضعف وارتخاء في العضلات و أربطة المفاصل ولذلك يكون ثنى ومد المفاصل زائد عن الطبيعي ، ومن العلامات كذلك قصر الأطراف كما تكون اليدين قصيرتين وعريضتين والأصابع قصيرة ويكون براحة اليد في الغالب خط واحد عميق .
ويلاحظ كذلك تأخر النمو حيث لا يصل المصاب بمتلازمة داون إلى معدلات الطول عند الأفراد العاديين ، وقد يوجد جفاف في الجلد مع عيوب خلقية بالقلب حيث أن هذه العيوب الخلقية توجد عند حوالي 50 بالمائة من المصابين بالمرض . وغالبا ما تسبب الوفاة في العام الأول من العمر ، وقد توجد كذلك عيوب خلقية بالقناة الهضمية مثل الانسداد الخلقي للمريء أو الإثنى عشر ، وقد يعاني المريض من وجود عيوب خلقية في الكلى أو وجود خصية معلقة .
وقد توجد سمنة عند الأشخاص المصابين بعد سن البلوغ ، ويلاحظ كذلك أن المريض يعاني من الشيخوخة المبكرة وتحول الشعر الى اللون الرمادي في سن مبكرة . يعانى تقريبا نصف الأطفال المصابون بمتلازمة داون من عيوب خلقية في القلب أشهرها على الإطلاق ثقب القلب ورباعي فالوت ، فإذا تم تشخيص الطفل بمرض متلازمة داون يتم عمل فحوصات دقيقة للقلب لإيجاد أي عيوب خلقية في القلب قد يكون الطفل مولود بها , ومن ثم البدء فورا في العلاج .
